"Pandoras Eske", som sies å huse en ubeskrivelig ondskap, ligger gjemt på det afrikanske kontinentet, i et område kjent som "Livets Vugge".
Den stormannsgale professoren Dr. Jonathan Reiss (Ciarán Hinds) er besatt av idéen om å temme de onde kreftene som finnes i Esken. Nå er det opp til "tempelrøveren" Lara Croft (Angelina Jolie) å finne den sagnomsuste Esken før den faller i Reiss' hender. Reiss må stoppes for enhver pris, og Lara Croft er siste skanse i kampen for å bevare Livet som vi kjenner det, og hindre den skruppelløse Reiss i å oppnå sin ytterste målsetning; verdensherredømme.