Smilla Jaspersen er av grønlandsk opphav, men har bodd i København i mange år. Når hennes kjære venn, vesle Isaiah en dag blir funnet død utenfor leiligheten sin - bestemmer Smilla seg for å kikke nærmere på saken. Hun tror nemlig ikke på forklaringene om hvordan den vesle gutten må ha falt ned fra taket når han lekte der oppe. Hennes etterforskning avdekker en rekke merkelige forhold rundt et gruveselskap fra Grønland, hvor flere mystiske dødsfall også dukker opp fra det blå. Problemet er bare at Smilla har mektige krefter imot seg. Det mektige gruveselskapet har kontakter høyt opp i regjeringen, og plutselig skjønner Smilla at hennes liv er i fare!