I 1952 la den 23-årige argentinske medisinstudenten Ernesto (Ché) Guevara og vennen Alberto Granada ut på en åtte måneders reise fra Buenos Aires til Venezuela. En i utgangspunktet tradisjonell guttetur ble en reise mot sosial oppvåkning for den introverte og astmatiske, men ærlige og sjarmerende Ernesto. Ved første stopp tar han avskjed med kjæresten, i mondene omgivelser i Miramar, en avskjed som blir et symbol på det livet han legger bak seg. Fra da av konfronteres Ernesto og Alberto med sterke naturkrefter og elendige sosiale kår blant menneskene de treffer, og i en symbolsk handling ved et behandlingssenter for spedalske, tar Ernesto en beslutning om å velge de svakestes side.
Walter Salles overgår seg selv med denne filmen. Hans bakgrunn som dokumentarist er klart synlig; som tilskuer er man i Latin-Amerika anno 1952. Dette også takket være eksemplarisk håndverk fra alle fagfunksjoner, og ikke minst Salles’ klare filmatiske visjon. Riveras manus er på samme måten mesterlig, basert på bøker av Ché Guevara og A. Granada.