Atten år etter brødrenes opprinnelig "oppdrag fra Gud" kommer Elwood Blues ut fra fengselet og oppdager at mye har forandret seg mens han har vært borte. Jake har forsvunnet, bandet hans spiller ikke sammen lenger og barnehjemmet han vokste opp i er ødelagt. Elwood innser raskt at han må ta på seg en helt ny oppgave - samle det gamle bandet med hjelp av en bartender full av soul (John Goodman), konkurrere i Queen Moussettes (Erykah Badu) musikkonkurranse "Battle of the Bands" og redde en egenrådig. foreldreløs gutt. (Cover)

Denne utgaven inneholder også den første filmen om Blues Brothers fra 1980.